泰乐菌素抗猪链球菌的药动学-药效学模型

作者：王圣伟齐鲁动保来源：企业时间：2023-07-21 19:10点击:次

背景

本研究的目的是利用药代动力学-药效学(PK-PD)模型优化泰乐菌素抗猪链球菌的给药方案。研究了泰乐菌素对猪链球菌CVCC606的抑菌活性。本研究的目的是研究泰乐菌素对猪链球菌CVCC606的PD数据和在健康和患病猪模型上的PK数据，制定合理的给药方案治疗猪链球菌病。

结果

在MH肉汤和血清中其最低抑菌浓度(MIC)为0.25 μg/mL，最低杀菌浓度(MBC)为1 μg/mL。抑菌活性曲线表现出时间依赖性和较弱的浓度依赖性。采用猪链球菌CVCC606皮下接种方法，建立猪链球菌感染的猪肺炎模型。将泰乐菌素(10 mg/kg b.w)肌注于健康猪和猪链球菌感染猪，采用紫外-高效液相色谱法测定泰乐菌素在血浆中的药动学特性，包括曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)和到达Cmax的时间(Tmax)。健康猪和感染猪血浆AUC、Cmax和Tmax分别为10.80±2.20和10.30±3.46 μg.h/mL、2.06±0.43和2.37±0.38 μg/mL、1.95±0.22和1.58±0.49 h。

图1 预定时间测定的肉汤(a)和血清(b)中泰乐菌素对猪链球菌的杀伤曲线。x轴为0-24小时孵育时间点;y轴是暴露于一系列泰乐菌素浓度下的菌数

图2 健康猪(A)和病猪(B)血清中泰乐菌素对CVCC606的体外抗菌曲线。在预定的时间(泰乐菌素IM给药后0.17、0.33、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12 h)采集样品，测定血清中的体外抗菌活性。

图3 肌肉注射给药后（10mg /kg b.w）血清泰乐菌素浓度的半对数图(n = 8)

表1 泰乐菌素对猪链球菌CVCC606的抗菌后效应

表2 肌肉注射泰乐菌素后（10mg /kg b.w）药动学参数(n = 8)

*表示有显著性差异

表3 肌肉注射泰乐菌素后（10mg /kg b.w）体内PK-PD参数(n = 8)

表4 以10 mg/kg剂量肌注给药后泰乐菌素的离体AUC24h/MIC值(平均值±标准差, n = 8)

表5 感染猪不同的AUC/MIC参数值和用量达到不同的抗菌效果

表6 不同浓度泰乐菌素对耐药菌株生长的影响

N，菌落数小于10 cfu/mL;+，菌落数在10 ~ 1000 cfu/mL之间;++，菌落数超过1000 cfu/mL。

结论

综合体内PK和体外PD数据确定其抗菌活性替代指标，健康猪的Cmax/MIC、AUC/MIC和T>MIC分别为8.90、43.21和8.86，感染猪的Cmax/MIC、AUC/MIC和T>MIC分别为9.76、41.18和7.56。将离体AUC/MIC数据与离体细菌计数结合计算抑菌和杀菌作用值，健康猪为10.67 h和49.66 h，猪链球菌感染猪为11.73 h和43.03 h。每24小时5.32-19.50 mg/kg b.w.的给药方案应该足以使泰乐菌素对抗猪链球菌。