海正技术专栏－动物专用抗菌新药替米考星

张继瑜

（中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，农业部新兽药工程重点开放实验室兰州 730050）

王连娣

（北京海正兴发兽药有限公司，北京 100055）

　　替米考星(Tilmicosin)是一种以泰乐菌素为前体半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，80年代由英国Elanco动物保健品公司首先开发成功，已被批准临床使用于牛（商品名MICOTIL300）和猪（商品名PULMOTIL90），并在国外部分国家上市。在我国，美国礼来公司有用于猪的替米考星预混剂产品销售。近年来，替米考星原料药和制剂产品的国产化研制开发进展迅速，目前国内已有浙江海正药业股份有限公司等兽药企业在进行新产品开发申报，并向市场提供替米考星原料。
　　替米考星主要用于牛、猪、鸡、羊等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染，如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病，同时对奶牛乳房炎主要菌系具有良好作用。本文主要对替米考星的药理、药效研究和临床使用概况进行综述。

1.药物活性

　　替米考星的抗菌活性与泰乐菌素相似，对细菌包括革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体均有很强的抑制作用，特别对猪的胸膜肺炎放线杆菌、畜禽巴氏杆菌及支原体具有更强的抗菌活性。替米考星对奶牛乳房炎的各类致病菌和鸡败血性支原体均表现出比泰乐菌素更强的体外抗菌活性，表1-2为我们对替米考星针对畜禽常见病原菌和对奶牛乳房炎的各类致病菌与先锋霉素V进行对比的抗菌活性试验结果。

 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所提供资料

　　试验结果表明，磷酸替米考星对畜禽常见的18种病原菌总体抑菌效果优于先锋霉素V，尤其是对李氏杆菌、禽巴氏杆菌、猪丹毒杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、支气管炎博德特氏菌、猪胸膜肺炎放线杆菌、鸡败血支原体等菌株高度敏感。替米考星对奶牛乳房炎常见的8种病原菌均有一定的抑菌作用，尤其是对G+菌具有很强的抑菌效果，总体抑菌效果优于先锋霉素V。

2、药动学特性
　　替米考星的药动学已在奶牛、奶山羊、绵羊、牛、猪等动物上进行过研究。替米考星在家畜体内的主要药动学特征表现在内服和皮下注射给药吸收快，血中药物半衰期长，药物组织穿透力强，体内分布容积大等。尤其在肺和乳房等结缔组织中显示出较高的药物浓度，同时在乳中也具有较高的药物浓度，并且维持时间较长，半衰期可达1～2天，这些特殊的药动学特性尤其适合于对家畜肺炎、乳房炎等感染性疾病的治疗。奶牛静注替米考星后30min乳中药物浓度大大高于血中浓度，乳和血中最大药物浓度之比达到30：1～10：1，乳中半衰期为22h左右，皮下注射给药后30min时乳中浓度高于血药浓度近50倍，半衰期为33h左右，乳中有效药物浓度持续高于乳房炎主要致病菌的MIC值。
　　抗生素的抗菌程度与药物在动物组织或血中的浓度有关，即必须高于所针对病原菌的MIC，这是临床药物应用的依据。同大多数大环内酯类抗生素一样，当血清中替米考星的检测水平很低时依然对感染性疾病具有很强的治疗效果。
　　 有证据表明，很多大环内酯类抗生素在巨噬细胞内具有明显的积聚作用，它们的细胞内与细胞外药物浓度比很高。替米考星可在白细胞中广泛积聚，并渗入至亚细胞器中，进入细胞的大部分替米考星在亚细胞水平分布于胞内溶酶体中。我们对替米考星在羊的药代动力学研究表明，对替米考星的血清药物浓度检测96h,注射替米考星后的最初36h内为药物的体内吸收和分布过程，而曲线的末段则反映了药物的后吸收平衡。皮下注射替米考星后，药物吸收迅速，数据分析表明，40h以前的血药浓度在大多数病原菌的MIC范围之内（图1）。替米考星在羊体内的药物动力学符合二室开放模型，iv药物的吸收分布半衰期平均为0.55h，消除半衰期平均为12.19h。sc替米考星的平均吸收半衰期为2.48h，消除半衰期为30.84h，最大血药浓度为2.15电/ml，最大浓度时间为0.70h。sc给药后的T1/2BETA为30h。

 图1  替米考星在绵羊体内的药-时曲线局部示意*        

　　替米考星在猪的的体外试验提示，该药物在猪巨噬细胞内可以积聚比细胞外高达50倍的浓度。在30kg的猪按照200ppm和400ppm的剂量添加磷酸替米考星，测定结果表明替米考星的血药浓度在200ppm时稍低于其高效液相色谱检测限（0.1μg/mL），400ppm时则稍高于该检测限。而在所有猪的肺组织中，替米考星的积聚则很明显。在第2、4、7、10和14天时，替米考星的血药浓度分别为0.73 ± 0.19, 1.11 ± 0.55, 0.59 ± 0.19, 1.43 ± 1.13, 和1.20 ± 0.46 ppm；而肺药浓度分别为1.11 ± 0.24, 2.29 ± 0.27, 2.24 ± 0.88, 2.59 ± 1.01和1.61 ± 0.68 ppm。

3、临床应用研究

　　替米考星临床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、霉形体等感染)，家禽支原体病和泌乳动物乳房炎等。预防和治疗畜禽由敏感菌引起的肺炎和乳房炎时以10～20mg/kg体重，一次皮下注射给药即可取得良好疗效。以75mg/kg拌料给药连续饲喂15天可预防和治疗猪霉形体肺炎；在家禽按50 mg /L饮水给药连用5天可治疗霉形体病。替米考星治疗乳房炎的确切疗效有待于确证，但一般认为在奶牛干乳期内以10mg/kg体重皮下注射或3 00mg/次乳房灌注，能较好地减轻症状及抑制细菌的生长繁殖。

3.1在猪的应用研究

　　替米考星在猪肺炎的应用一般是通过拌料给药进行预防和治疗。国外研究报道替米考星预防猪自然感染性肺炎并与土霉素(400mg/kg拌料)进行比较，证实替米考星按75mg/kg拌料连用15天时对肺炎发病率及其严重程度有显著降低，能为细菌性肺炎提供良好的预防作用。中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研究证明，75mg/kg的浓度拌料给药，对猪胸膜肺炎放线杆菌引起的胸膜肺炎有显著的治疗效果，同时对人工感染发病猪的治疗效果比较显著，给药组猪只在试验期间的增重率显著高于土霉素对照组和空白对照组，见表3。

* 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所提供资料

3.2在家禽的应用研究

　　由于替米考星对家禽霉形体具有较强的抗菌活性，已被用于治疗家禽霉形体病并取得较好的效果。替米考星治疗实验性鸡败血支原体病以50、100和150mg/L饮水给药具有良好的预防和治疗效果。我们进行的研究表明，替米考星高、中、低三个剂量组及泰乐菌素组的死亡率均极显著的低于感染对照组（P<0.01）。有效率极显著高于感染对照组（P<0.01）。替米考星高、中剂量组有效率均显著高于低剂量组及泰乐菌素组(p<0.05)。但替米考星高、中剂量组的死亡率、有效率之间均无统计学差异（P>0.05）。说明替米考星作为饮水剂预防巴氏杆菌感染以中剂量(100ppm)为好。同时本试验结果还表明，替米考星低剂量组（50ppm）与泰乐菌素（500ppm）组的死亡率、有效率之间均无统计学差异（P>0.05），说明替米考星与泰乐菌素相比具有用量少，效果显著等优点。
　　增重效果统计结果表明，健康对照组增重效果与替米考星高、中剂量组之间均无统计学差异（P>0.05）。替米考星低剂量组与泰乐菌素组增重效果均显著低于健康对照组(P<0.05)。表4为替米考星对鸡支原体和巴氏杆菌病的防治试验结果。

* 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所提供资料

3.3 在其他动物的应用研究

　　在肉牛应用中，替米考星以10、20和30mg/kg单次剂量经皮下注射治疗巴氏杆菌性犊牛肺炎时均可显著降低病牛体温，减轻临床症状程度和肺部组织的病变程度，同时，牛肺组织中巴氏杆菌的检出数量和病牛死亡率也显著下降。对比研究发现，长效土霉素(20mg/kg)和替米考星(10mg/kg)对肉牛肺炎进行预防时均能显著降低肺炎和其它疾病的发病率和死亡率，替米考星在增重、减轻症状等效果方面明显优于长效土霉素。

　　在奶牛的应用研究中，替米考星对泌乳期奶牛金黄色葡萄球菌性乳房炎的治疗与头孢噻呋相比，替米考星与头孢噻呋皮下注射均能显著降低牛奶中细菌数量和体细胞数量。替米考星治疗乳房炎的确切疗效尚有待进一步验证，但一般认为在奶牛干乳期内皮下注射10mg/kg或乳房内灌注300mg/次，能较好地减轻症状和抑制致病菌的生长繁殖而起到控制作用。

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