勿被抗病毒基因治疗药反义寡核苷酸忽悠

　　病毒性疾病是多年来困拢养猪业的重要疾病，多种药物治疗效果不佳，近来悄然兴起了一种基因治疗药——反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide,简写asON），且大有泛及兽药与添加剂的来势。鉴于广大养猪人对这一陌生的药物并无全面本质的认识，笔者以为有必要着墨告知。

1.反义寡核苷酸的概念

　　asON是指进行了某些化学修饰的短链核酸（约15－25个核苷酸组成），它的碱基顺序排列与特定的靶标RNA序列互补，进入细胞后，按照watson Crick碱基互补配对的原则与靶序列形成双链结构。结合后可通过三种不同的机制影响靶标基因的表达：

　　第一、asON与引物前体结合，阻止正常引物的产生，使DNA的复制不能进行；

　　第二、asON 与 mRNA5＇结合，形成类似转录终止信号的Ⅱ级结构，使转录中止，水平低下；

　　第三、asON与mRNA SD序列和/或编码起始区结合，直接抑制翻译，asON还可与mRNA 非编码区结合，使mRNA 分子构象发生改变而不能与核糖体结合，从而间接抑制翻译。

2.反义寡核苷酸临床应用中的问题

　　asON的作用有双重性。asON与mRNA 结合形成的mRNAⅡ级结构可抑制其翻译，但也可促进基因的表达，如何克服这种双重性是临床实用中的一道门槛。

　　asON具有专一性。众所周知，不同的病毒基因序列不同，每一种asON的碱基序列必须要与特定靶标的RNA 序列互补，因此不可能有一种asON能针对多种病毒发挥抗病毒的功效。asON的这种专一性决定了它只能针对一种病毒设计，不可能具有广谱性。这无疑限制了生产应用中的实用性。

　　asON必须修饰极化。裸露的asON必须要进入靶细胞与同源基因结合才能发挥作用，这种进入细胞的过程是一种内化过程，效率很低。要使之成为高效主动吸收过程则要将asON极化。若缺乏此修饰过程，asON的功效将大打折扣。

　　asON具有明显的剂量依赖性。即或有成熟的asON产品，随着连续应用其剂量必须逐步增加，否则达不到效果。这种连续应用中成本的递增也使得临床应用前景令人担忧。

　　从人医研究成果看，目前还有两点未突破。一是asON会被酶分解，在体内难以达到有效剂量；二是对非靶细胞有副作用。

3.勿被抗病毒新药忽悠

　　在信息化时代的今天，兽药与人药同步自然不是什么稀奇事，乃至是可喜之事，但是如果将人药中还处于研究阶段，许多实用技术环节还未解决的药品生拉硬拽大张旗鼓的用于兽药是否过于燥动？兽药虽与人命无直接攸关，却也关系牧业生产，关系养猪业兴旺。

　　自然规律与社会规律都是无情的，一切不符合客观规律的东西终会被历史淘汰。与养猪业有关的伪技术、伪药品、伪命题同样逃不过此等命运。

　　上世纪五十年代末的三割育肥法（割耳朵，割甲状腺，割尾巴），六十年末的稻草喂猪法，近十多年的ß兴奋剂的泛用，阳离子杀灭病毒等添加剂以及零排放技术等等均是以风靡一时之势开张，以不声不息夙殇告终。前车之鉴告戒多多，唯以此警示不再过，无以误导养猪人便是上乘之菩提。

　　作为核酶技术，是高科技技术，其研发人员自当具备辩证唯物主义的认识论和实践观，其社会责任之重大非一般戏言，养猪人殷切希望不要急功近利，研究出切实有效的、价廉物美的抗病毒新药而不是空洞无物忽悠养猪人的新名词，新概念，那便是中国养猪人的福音。

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