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猪的疫苗性疫病发生原因及采取措施

作者:樊福好来源:中国猪e网时间:2009-01-13 14:07点击:

         摘要 本文回顾了历史上所发生的重大疫苗事件,以疫苗所引起的疫苗病为线索探讨疫苗病发生的原因,根据疫苗发挥作用的基本原理,深入探讨当前养猪业的疫苗使用策略。

关键词  疫苗 疫苗病 策略

晋代(公元265-317)《肘后备急方》载,“乃杀所咬之犬,取脑敷之,后不复发”,这是我国最早(在1500年之前)提出的以毒攻毒的免疫防疫的萌芽,是兽医免疫学的最早精华、原始精华。 疫苗的研究、开发和应用,极大地降低了传染病的发病率,拯救了无数人和动物的生命。疫苗在疾病的预防和控制中所起的历史作用将是永远不能被忘记的。

然而,在疫苗的试制和生产过程中,因为污染、减毒不彻底、脱毒方法不正确、安全实验不健全、生产过程不严谨和无菌生产环境不合格等种种原因,在历史上曾发生多次疫苗事故和灾难。尤其在人疫苗的早期研制阶段,大小事故的发生十分频繁。

同样,在养猪业中,由于养猪生产集约化程度的逐步提高,猪用疫苗越来越多,利润相对较丰厚,而疫苗的生产技术的要求却越来越高,生产的疫苗产品往往供不应求;加之,市场不甚规范,生产工艺不够严格,不法厂商不断出现,近年来发生的猪用疫苗事故同样也是此伏彼起。

血的教训使科学家和生产厂商认识到保证疫苗生产过程的净化环境和严谨操作程序的重要性,以及必须对疫苗产品的纯度、效力、无菌性和安全性作严格的检测以后才能上市。结果也促使世界各国都逐步建立了对疫苗和生物制品的专门监督机构。如1901年美国接连发生了13名儿童在注射了马血清白喉抗毒素以后,因为破伤风感染而相继死亡的严重事故,事后找到的原因是这种抗毒素是用感染了破伤风的马的血清制备的。鉴于这个沉痛的教训,美国国会于1902年通过了第一个生物制品管制法规,也称病毒、血清和毒素管制法。当今具有世界权威性的美国食品和药品管理署(Food and Drug AdministrationFDA)就是从此起步的。

凡此种种问题,均是由于疫苗接种所引起,我们姑且称之为“疫苗病,Vaccinous disease”。

下面让我们再次回顾这些事故,避免此类事件的再次发生,警示广大养猪业者再次保持清醒的头脑就显得尤为必要。

1、疫苗病的回顾

Mulkowal灾难——19021030,在印度的Mulkowal小村庄中,共有107人接种了鼠疫死疫苗,其中有19人于114~5日发生破伤风感染而相继死亡,其余88人却安然无恙。事后发现这19人接种的疫苗都是从编号为53N的同一个瓶子抽取的疫苗,而没有患破伤风的人接种的都是从其他瓶子抽取的疫苗。事故调查结果表明在53N瓶子的鼠疫死疫苗中分离到破伤风杆菌。由于破伤风杆菌是厌氧菌,因而可断定是在鼠疫死疫苗的生产过程中发生了破伤风杆菌的污染。当时印度鼠疫大流行,疫苗供不应求,为求疫苗产量而生产管理松懈不严格遵照操作程序、疫苗中又没有加防腐剂,结果造成了这一次19人死于非命的灾难。

Lubeck灾难——卡介苗在早期是通过口服的途径给婴儿免疫接种预防肺结核病的。20世纪30年代初,在德国的Lubeck,有251名婴儿误服了有致病性的结核杆菌,而不是减毒的卡介苗。结果造成72名婴儿死亡,其中71名不到1岁就夭折。对事故调查发现,是因为有毒力的结核杆菌和卡介苗菌种保存在同一个实验室里而被误用。此深刻的教训被引以为戒,从此规定凡用于制备疫苗的菌种必须单独保存,并有专人加以严格管理。

金黄色葡萄球污染白喉疫苗事故——早期使用的白喉疫苗是白喉类毒素和白喉抗毒素的混合物。在澳大利亚的Bundaburg,由于这种白喉疫苗在生产过程中没有加防腐剂,其中一瓶被金黄色葡萄球菌污染。在21名接种该瓶白喉疫苗的儿童中,有12名死于败血症,6名儿童的病情十分严重,只有3名儿童安然无恙。

口服伤寒疫苗加热灭活不彻底事故——1904年,美国军队中的细菌学家建议用口服伤寒死疫苗来预防伤寒病。伤寒菌培养物经56 1h灭活后给13个人服用,结果有7人发生临床伤寒热。另有3人在口服这种疫苗第一剂后的6~16天发生了发热反应。事故之后,对这种疫苗进行反复培养,结果发现在每毫升死疫苗中仍有2~3个细菌由于没被热灭活而被培养出来。

黄热病疫苗同时注射的人血清引起肝炎的事故——17D减毒黄热病疫苗一直是十分安全有效的疫苗。然而在第二次世界大战时,美国的参战人员在接种黄热病疫苗的同时还注射人的免疫血清以提高抵抗力。结果在2500万接种该疫苗的的军队中,有2.86万人发生黄疸性肝炎,其中62人死亡。经过调查发现,有一些批号的人免疫血清被肝炎病毒污染。当停止将人免疫血清和黄热病疫苗一起注射后,这种情况就不在发生了。

Cutter实验室事故——灭活脊髓灰质炎疫苗的临床试验在19554月获得成功后,美国FDA很快批准了数家厂商生产这种死疫苗。在19554月中的10天时间内,共有12万儿童接种了由加州伯克莱Cutter实验室制备的两个批号的脊髓灰质炎疫苗。结果有60名接种者及其89名家庭成员发生小儿麻痹症。疫苗接种者发病的平均潜伏期是8天,其家庭接触者发病的平均潜伏期是24天。事故的纰漏出在用福尔马林灭活野生型脊髓灰质炎病毒不够彻底,没有把所有的病毒都杀死。

猪流感病毒疫苗和格林巴林综合征——1976年春天,在美国发生了两例重症流感病毒感染并从患者身上分离到流感病毒。经血清学研究发现是Hsw1N1型,其抗原性和1918-1919年流感大流行的病毒血清型相同。这种病毒甚至对青壮年也会造成很高的死亡率。美国公共卫生部担心在当年的冬天有可能引起一次大规模的Hsw1N1血清型流感病毒爆发流行,因而采取了在全国范围内接种猪流感疫苗的紧急措施,其目的是在冬季流感病毒流行之前完成疫苗接种计划。从1976101日开始到当年 12月中,大约接种了4 500万剂猪流感疫苗。然而从11月下旬和12月上旬开始,在新近接种这种疫苗的人群中发现了格林-巴林综合征,即急性感染性多发性神经炎的患者急剧增加。

20世纪80年代末,人们发现欧洲爆发的数次口蹄疫疫情均与疫苗中病毒灭活不完全或者病毒从疫苗生产厂逃逸有关。

某国对爆发的禽网状内皮增生病的病原追查,发现病原是通过污染的马立克氏病疫苗带入的,猫的细小病毒也是通过污染的疫苗传播的。

2004~2007年期间,仅仅由于注射猪瘟疫苗引起猪瘟爆发的猪场就遍及广东、广西、湖南、福建等省;而2003~2005年江西省由于注射蓝耳疫苗引起猪场发生大规模流产的事件也不下数十起;注射私制出售的组织灭活匀浆物“疫苗”引起的事故更是数不胜数。

2、实际上,疫苗病与疫苗接种所引起的副反应是有明显区别的

疫苗接种的副反应极少见,且大多是轻微的。大体可以分为以下两类:

2.1、一般反应:是由疫苗本身固有的特性引起的,一般不会造成生理和功能的障碍。接种后24小时内接种部位出现红、肿、热、痛等炎症反应。个别伴有体温升高、恶心、呕吐等全身反应。一般反应不需要进行任何处理,持续1-2天可自行消退。

2.2、异常反应:是极少数人或动物在接种后发生的与疫苗接种有一定联系、程度达到需要诊治程度的综合征。大体可以分为非特异性反应、精神性反应、变态反应及其它原因不明反应等。这类反应临床症状比较严重,应及时发现并进行对症治疗和抢救,否则会造成严重后果。

但以上两类反应总体上非常少见,尚没有达到危害人群和全群动物的程度。而下文所涉及的疫苗病却会造成多人和接种动物群体发生严重临床症状,对人的生命造成严重威胁,对动物生产也会造成巨大损失。

3、疫苗病发生的原因

在论述疫苗病之前,广大养猪业者务必了解疫苗病发生的相关免疫原理,务必注意区别下列这些术语,以免产生理解上的误差。

抗原:凡是能刺激机体产生抗体或效应性淋巴细胞并能与之结合引起特异性免疫反应的物质称为抗原(Antigen)。抗原并不是寄生虫、细菌或病毒本身,它只是病原体上的一个成分而已。如,现今实验室用PCR方法检测的只是病原体内部的核酸,并不能代表抗原;用ELISA方法检测到的抗原也不能代表病原体本身,有可能只是病原体的外部或内部的部分碎片而已。而现行生产的绝大多数疫苗都是用完整的病原体制造而成,生产若不规范,则存在感染的极大可能性。

佐剂:一种物质先于抗原或与抗原混合同时接种进入人体或动物体内,能非特异性改变机体对该抗原的特异性免疫应答,发挥辅助性作用,这类物质可以统称为免疫佐剂(Immunoadjuvant),简称佐剂(Adjuvant)。如不溶性铝盐类胶体佐剂、油水佐剂、脂多糖、核酸、白介素、干扰素、免疫刺激复合物(Immunostimulating complexISCOM)、蜂胶(propolis)、脂质体(liposome)、胞壁酰二肽(MDP)、海藻糖合成衍生物等。

在增强机体免疫反应的同时,佐剂也会引起或增强迟发型等超敏反应,这一类的超敏反应-应该引起足够的重视。比如,广泛报道的某些喘气苗中的佐剂与2型环状病毒一起就会引起猪严重的皮炎肾病综合征(PDNS)的高发生率。

抗体:动物机体受到抗原物质刺激以后,由B淋巴细胞转化为浆细胞产生的,能与相应的抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白,就称为抗体(Antibody)。抗体虽为机体所产生,但不是所有所产生的抗体对机体都是有利的,有些抗体甚至是有害的(如下文所述的变态反应)。

变态反应,亦称过敏反应(Allergy):是指免疫系统对再次进入机体的抗原做出过于激烈或不适当而导致组织器官损伤的一类反应。根据变态反应中所涉及的细胞、活性物质、损伤组织器官的机制和产生反应所需要的时间,变态反应分为IIV  4个型。即过敏反应型(I型)、细胞毒型(II型)、免疫复合物型(III型)和迟发型(IV)。其中,前3个型是由抗体介导的,反应发生快,故统称为速发型变态反应;IV型是由细胞介导的,称为迟发型变态反应。

免疫耐受:为免疫系统不与机体固有成分和被引入的抗原发生破坏性反应的一种生理状态。破坏性反应被免疫系统发育和免疫反应产生过程中的不同机制所阻断。长期或反复接种疫苗则容易导致免疫耐受性的产生。

另外,灭活疫苗常用的灭活剂有甲醛、丙酮、乙醇,烷化剂,氧化乙烯、乙烯亚胺、乙酰乙烯亚胺及β-丙酮内酯等。这些灭活剂与疫苗接种后,有时机体反应也会较大,如白油疫苗就会造成肉牙肿等反应。

根据上述概念,疫苗病发生的原因不外乎以下几种:

3.1弱毒疫苗的返强现象:病原体在不适宜的环境中生长,致病能力会减弱,有可能会被制造成为弱毒疫苗。这些弱毒疫苗一旦遇到适宜的生长环境(宿主),其致病能力也可能恢复增强,重新成为病原体。长期不间断使用猪伪狂犬病基因缺失疫苗,一旦引进所缺失的基因片段,则完整病毒会大量出现。

从群体的角度来看,兔化猪瘟弱毒疫苗在猪场内的反复循环亦有出现返强的极大可能性。

3.2免疫缺陷个体危害:有些免疫缺陷个体甚至对相对安全的弱毒疫苗都会产生强烈的感染性反应而发生临床症状,甚至发生死亡。当然,发生此类疫苗病的比例相对较小。

3.3过敏反应:如2型环状病毒的III型过敏所引起的PDNSPRRSV所引起的IV迟发型过敏反应以及PRRSV所引起的ADE作用。

3.4持续性感染:上文提及的弱毒疫苗的持续感染就是一个潜在危害,PRRSV也是一个容易导致持续性感染的病原。

3.5灭活疫苗的灭活不彻底或弱毒疫苗中含有强毒:如猪瘟疫苗中混合了猪瘟强毒,口蹄疫灭活疫苗中混合了口蹄疫活毒。

3.6酵母及其产物污染:如人的HBsAg疫苗中极有可能含有酵母及其产物。

3.7其它病毒污染:如猪瘟疫苗中混合了牛的病毒性腹泻黏膜病病毒,灭活组织匀浆中混合了蓝耳病病毒的活毒。

3.8内毒素污染:一些细菌性疫苗中往往混有内毒素的污染。

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